promo imbg september 10, 2015 18:16 3
Buy for 10 tokens
Наконец я собрался и запустил свой сайт: без особой концепции и особых навыков, а как-то просто так, щоб було: starokadomskyy.com Изначально, я хотел сделать его неким онлайн-резюме, которое я б использовал при поиске новых позиций. однако практика показала, что никто не будет копаться в…

Мое новое интервью (укр)

... "про різницю між американською та українською освітою, біохакерів, нову професію генетичного програміста, про віруси і кроликів та інші речі ті речі, які пересічному обивателю цікаво обговорити зі вченим."

https://chas.news/future/v-ukrainskii-nautsi-govoriti-pro-groshi-vvazhayut-malo-ne-poganim-tonom

Научная история на Рождество

5 лет назад, в нашу лабораторию в University of Texas обратился врач, а также генетик, доктор Зинн. У него уже который год было два пациента с редчайшей болезнью "X-linked Pigmentary Reticulate Disorder", или XLPDR. Про болезнь было известно только то, что она есть еще в трех семьях в других странах, и все.



Причиной консультации был научный ребус, с которым столкнулся светило медицинской генетики - его анализ точно указывал, что причина синдрома в мутации в гене POLA1. Этот ген известен тем, что образует ДНК полимеразу, или фермент который делает хромосомы во время деления клетки (он синтезирует фрагменты Оказаки и поддерживает длину теломер, если быть точным). Однако типичные мутации в репликационном аппарате обычно ведут к недоразвитости, физической или умственной. В случае же с XLPDR, с развитием проблем нет; проблема состоит в постоянном воспалении легких, почек, кишечника. В общем XLPDR - это типичный иммунодефицит.  Нас попросили помочь найти связь между полимеразой и иммунитетом, а заодно хоть что-то рассказать про молекулярные причины иммунодефицита.

Для меня, как биолога, это была невероятная возможность повторить путь героев книжки "Охотники за микробами", когда у тебя есть карт-бланш на любое направление исследований. В итоге мы вдумчиво прошли весь спектр состояний от полной дезориентации до создания первого системного описания двух новых синдромов, выходом в свет которого я собственно и хвастаюсь (см. XLPDR systematic review).

Теперь можно ретроспективно вспомнить основные моменты нашей пятилетки. Благо, в течении этого времени я регулярно публиковал новости, так что текстов хватает:

2015
Первые анализы двух пациентов, также берем образцы клеток и выращиваем из них клеточные культуры. Параллельно, начинаем эксперименты на клеточных линиях с экспериментально выключенной полимеразой - siRNA или ингибиторы.  Раскачав исследование, мы провели первые RNAseq анализы транскриптома.  Анализ был не сложный - порция суперактивированных генов интерферонового кластера торчала из общей массы генов, как шило в мешке.

2016
Мы публикуем первую статью о том, что XLPDR это интерферонопатия, т.е. синдром причиненный неконтролируемой активацией врожденной иммунной системы в результате генетической поломки. Трибуны рукоплещут, наш доклад открывает Keystone symposium - работа была принята очень хорошо, что обнадежило нас на новые подвиги...
Опубликованные данные обьясняют причину аутоиммунных процессов и проблем с кожей, а также созвучны с подобными исследованиями других болезней этой группы. Хотя молекулярный механизм все еще не ясен, мы открыли новую мутацию, которая органично вплетается в существующие клинические парадигмы аутоиммунных заболеваний.

2017
Прошлогодняя статья о нашем исследовании в CNN помогла невероятно - с нами начали связываться врачи со всего мира. Теперь у нас около 30 пациентов со всего мира, и мы начинаем исследования схожих случаев методами молекулярной биологии. Наше ноу-хау в том, что наша группа объединяет талантливых практикующих врачей и hard-core биологов, объединенных под предводительством главы нашего департамента, профессора Бернстейна (мой непосредственный шеф). В результате такой кооперации с госпиталем, мы без особых проблем получали любые образцы и анализы для биохимических исследований любой сложности. Мы выбрали лобовую атаку - самый сложный путь, но мы про это еще не знали.

Однако опубликовав еще один случай из Чили, мы поняли что основные исследования пора переносить в лабораторию.  Основу новых моделей болезни составили генно-модифицированные клеточные линии, вырощенные из образцов кожи больных или их здоровых родственников. На них направили все технические мощности, доступные в университете из мирового топ-100 списка. Также, появились более специфичные ингибиторы полимеразы. Тайны болезни начали постепенно отступать, однако довольно быстро мы оказались в положении "группы слепых, знакомящихся с жирафом" - куски данных показывали, что мы видим только часть общей картины и не способны дотянуться до чего-то очень важного. Обнаруженный нами интерфероновый след  не особо мог объяснить патологии в легких, присутствующие у 100% пациентов.

2018
Этот год был насыщен исследованиями созданных моделей. Мы неожиданно приблизились к разгадке патологии легких, наконец-таки заметив дефицит NK (Natural Killer) клеток в крови у больных. Однако работать с этими редкими иммунными клетками в крови больных редкой иммунной болезнью - дело весьма кропотливое. Мы продолжали накапливать данные, которые выстрелят только к концу следующего года.  Сам процесс был с некоторыми забавными поворотами сюжета, что было описано прежде на Биомолекуле (Жизнь после Nature: эксперимент длиной в шесть лет).
Также мы накопили серьезные данные по анти-вирусному потенциалу химических ингибиторов полимеразы - вечный поиск чудо-мишени, которая сделает человека нечувствительным к инфекциям широкого профиля простудных вирусов. Также мы углубились в молекулярную биологию XLPDR, чтоб ответить как же полимераза связана с иммунным ответом - и снова увязли на несколько лет вперед (см. История одного открытия из первых рук). Все эти данные готовятся к публикации только сейчас, но они в будущем помогут нам найти ответ на основной вопрос: есть ли лечение для коррекции XLPDR последствий?

Более того, нам удалось связать клинические проявления XLPDR с еще несколькими иммунодефицитами, например IMD54 и IMD55. Оба характеризуются дефицитом NK клеток, хроническими воспалениями легких, и оба синдрома связаны с близкими партнерами полимеразы при репликации - например гены MCM4, GINS1, etc.  Это приводит нас к некой второй интерферон-независимой неканонической функции ДНК полимеразы. Клинические описания новых пациентов очень похожи, и мы понимаем течение синдрома все лучше и лучше.

Изучая литературу и общаясь с коллегами, выбор приходится на ингибитор Янус-киназ tofacitinib. Цель - попробовать успокоить всплески иммунной аутореакции на период взросления ребенка. Впереди 7 месяцев ожидания, в постоянном контакте с лечащим врачом в Швейцарии.

2019
С нами продолжают связываться доктора с пациентами, несущими неизвестные мутации в гене полимеразы. Часто мы находили XLPDR-ассоциированную мутацию, и подтверждали диагноз. Но со временем накопилось 5 нетипичных случаев с мутациями в других местах POLA1 или PRIM1 генов, составляющих основу полимеразной активности.  При чем не-XLPDR мутации в том же гене приводили к совсем другим проявлениям: различным формам недоразвитость (что логично при дефиците белка, критически важного для деления клеток, т.е. роста тканей мозга и остального тела). В результате мы выделили данные случаи в отдельный синдром, названный в честь наших нескромных европейских коллабораторов "Van Esch-O'Driscoll syndrome", или VEODS (мы от предложения вежливо отказались, пожалев студентов будущих факультетов, вынужденных зубрить наши непроизносимые фамилии).  Тем не менее, благодаря нашей активности с геном POLA1 теперь ассоциируется два синдрома - XLPDR и VEODS.

В стенах лаборатории продолжаются молекулярные исследования механизмов хронической активации иммунитета.  Хотя данные уже не влазят в шкаф, все 5 лет экспериментов в идеальном порядке, и данные часто перетасовываются во время обсуждения ткани повествования будущей статьи. Ближе к концу года начинает появляться легкое понимание правильного направления.

2020
Эпидемия почти не нарушила темпов работы. К этому времени мы уже имели достаточно данных, чтоб не привлекать пациентов к анализам. Уже несколько лет как созданная XLPDR International Association объединила всех известных пациентов друг с другом, и мы могли контактировать с ними онлайн. Иcпытания в Швейцарии закончились успешно - tofacitinib успокаивал иммунную систему и переносился хорошо. На основе наших лабораторных работ мы наконец смогли подобрать первое специфическое лекарство для купирования вспышек воспаления (JAK Inhibition in a Patient with X-Linked Reticulate Pigmentary Disorder).

***
Конечно, для больных это не конец пути - но начало мы им проложили. Дальше биологи вряд ли могут вмешиваться - вопрос оптимизации лечения переходит к медикам, и моя компетенция на этом заканчивается. Чтоб передать весь багаж накопленых знаний, мы пишем первый обзор болезней XLPDR и VEODS - и вот он выходит в свет, финализируя 5 лет исследований в одной маленькой лаборатории в центре Техаса. "Immune Dysfunction in Mendelian Disorders of POLA1 Deficiency" - наш прощальный гудок пациентам в их нелегкой борьбе за жизнь, паспорт для врачей, с которыми им предстоит работать в будущем.  Нам же время возвращатся назад, в начало пути, ведь нас ждут новые неисследованные болезни.
 

VAN ESCH-O'DRISCOLL SYNDROME (VEODS)

Принимай мир новый синдром!
VAN ESCH-O'DRISCOLL SYNDROME (VEODS)
Новый синдром VEODS зарегистрирован на основе нашей с коллегами работы, где один из пяти (20%!) пациентов был полностью мой – найден, обследован, описан - я даже по форс-мажору к нему в соседний город на машине ездил (за кровушкой). Вот кстати та работа - https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(19)30102-8

Это мой второй синдром – пока только у пяти пациентов по всему миру, но мы только начали! Кстати, когда делили имена на название, мы с начальником скромно отказался, а нескромные европейцы и не настаивали!