promo imbg september 10, 2015 18:16 3
Buy for 10 tokens
Наконец я собрался и запустил свой сайт: без особой концепции и особых навыков, а как-то просто так, щоб було: starokadomskyy.com Изначально, я хотел сделать его неким онлайн-резюме, которое я б использовал при поиске новых позиций. однако практика показала, что никто не будет копаться в…

Научная история на Рождество

5 лет назад, в нашу лабораторию в University of Texas обратился врач, а также генетик, доктор Зинн. У него уже который год было два пациента с редчайшей болезнью "X-linked Pigmentary Reticulate Disorder", или XLPDR. Про болезнь было известно только то, что она есть еще в трех семьях в других странах, и все.



Причиной консультации был научный ребус, с которым столкнулся светило медицинской генетики - его анализ точно указывал, что причина синдрома в мутации в гене POLA1. Этот ген известен тем, что образует ДНК полимеразу, или фермент который делает хромосомы во время деления клетки (он синтезирует фрагменты Оказаки и поддерживает длину теломер, если быть точным). Однако типичные мутации в репликационном аппарате обычно ведут к недоразвитости, физической или умственной. В случае же с XLPDR, с развитием проблем нет; проблема состоит в постоянном воспалении легких, почек, кишечника. В общем XLPDR - это типичный иммунодефицит.  Нас попросили помочь найти связь между полимеразой и иммунитетом, а заодно хоть что-то рассказать про молекулярные причины иммунодефицита.

Для меня, как биолога, это была невероятная возможность повторить путь героев книжки "Охотники за микробами", когда у тебя есть карт-бланш на любое направление исследований. В итоге мы вдумчиво прошли весь спектр состояний от полной дезориентации до создания первого системного описания двух новых синдромов, выходом в свет которого я собственно и хвастаюсь (см. XLPDR systematic review).

Теперь можно ретроспективно вспомнить основные моменты нашей пятилетки. Благо, в течении этого времени я регулярно публиковал новости, так что текстов хватает:

2015
Первые анализы двух пациентов, также берем образцы клеток и выращиваем из них клеточные культуры. Параллельно, начинаем эксперименты на клеточных линиях с экспериментально выключенной полимеразой - siRNA или ингибиторы.  Раскачав исследование, мы провели первые RNAseq анализы транскриптома.  Анализ был не сложный - порция суперактивированных генов интерферонового кластера торчала из общей массы генов, как шило в мешке.

2016
Мы публикуем первую статью о том, что XLPDR это интерферонопатия, т.е. синдром причиненный неконтролируемой активацией врожденной иммунной системы в результате генетической поломки. Трибуны рукоплещут, наш доклад открывает Keystone symposium - работа была принята очень хорошо, что обнадежило нас на новые подвиги...
Опубликованные данные обьясняют причину аутоиммунных процессов и проблем с кожей, а также созвучны с подобными исследованиями других болезней этой группы. Хотя молекулярный механизм все еще не ясен, мы открыли новую мутацию, которая органично вплетается в существующие клинические парадигмы аутоиммунных заболеваний.

2017
Прошлогодняя статья о нашем исследовании в CNN помогла невероятно - с нами начали связываться врачи со всего мира. Теперь у нас около 30 пациентов со всего мира, и мы начинаем исследования схожих случаев методами молекулярной биологии. Наше ноу-хау в том, что наша группа объединяет талантливых практикующих врачей и hard-core биологов, объединенных под предводительством главы нашего департамента, профессора Бернстейна (мой непосредственный шеф). В результате такой кооперации с госпиталем, мы без особых проблем получали любые образцы и анализы для биохимических исследований любой сложности. Мы выбрали лобовую атаку - самый сложный путь, но мы про это еще не знали.

Однако опубликовав еще один случай из Чили, мы поняли что основные исследования пора переносить в лабораторию.  Основу новых моделей болезни составили генно-модифицированные клеточные линии, вырощенные из образцов кожи больных или их здоровых родственников. На них направили все технические мощности, доступные в университете из мирового топ-100 списка. Также, появились более специфичные ингибиторы полимеразы. Тайны болезни начали постепенно отступать, однако довольно быстро мы оказались в положении "группы слепых, знакомящихся с жирафом" - куски данных показывали, что мы видим только часть общей картины и не способны дотянуться до чего-то очень важного. Обнаруженный нами интерфероновый след  не особо мог объяснить патологии в легких, присутствующие у 100% пациентов.

2018
Этот год был насыщен исследованиями созданных моделей. Мы неожиданно приблизились к разгадке патологии легких, наконец-таки заметив дефицит NK (Natural Killer) клеток в крови у больных. Однако работать с этими редкими иммунными клетками в крови больных редкой иммунной болезнью - дело весьма кропотливое. Мы продолжали накапливать данные, которые выстрелят только к концу следующего года.  Сам процесс был с некоторыми забавными поворотами сюжета, что было описано прежде на Биомолекуле (Жизнь после Nature: эксперимент длиной в шесть лет).
Также мы накопили серьезные данные по анти-вирусному потенциалу химических ингибиторов полимеразы - вечный поиск чудо-мишени, которая сделает человека нечувствительным к инфекциям широкого профиля простудных вирусов. Также мы углубились в молекулярную биологию XLPDR, чтоб ответить как же полимераза связана с иммунным ответом - и снова увязли на несколько лет вперед (см. История одного открытия из первых рук). Все эти данные готовятся к публикации только сейчас, но они в будущем помогут нам найти ответ на основной вопрос: есть ли лечение для коррекции XLPDR последствий?

Более того, нам удалось связать клинические проявления XLPDR с еще несколькими иммунодефицитами, например IMD54 и IMD55. Оба характеризуются дефицитом NK клеток, хроническими воспалениями легких, и оба синдрома связаны с близкими партнерами полимеразы при репликации - например гены MCM4, GINS1, etc.  Это приводит нас к некой второй интерферон-независимой неканонической функции ДНК полимеразы. Клинические описания новых пациентов очень похожи, и мы понимаем течение синдрома все лучше и лучше.

Изучая литературу и общаясь с коллегами, выбор приходится на ингибитор Янус-киназ tofacitinib. Цель - попробовать успокоить всплески иммунной аутореакции на период взросления ребенка. Впереди 7 месяцев ожидания, в постоянном контакте с лечащим врачом в Швейцарии.

2019
С нами продолжают связываться доктора с пациентами, несущими неизвестные мутации в гене полимеразы. Часто мы находили XLPDR-ассоциированную мутацию, и подтверждали диагноз. Но со временем накопилось 5 нетипичных случаев с мутациями в других местах POLA1 или PRIM1 генов, составляющих основу полимеразной активности.  При чем не-XLPDR мутации в том же гене приводили к совсем другим проявлениям: различным формам недоразвитость (что логично при дефиците белка, критически важного для деления клеток, т.е. роста тканей мозга и остального тела). В результате мы выделили данные случаи в отдельный синдром, названный в честь наших нескромных европейских коллабораторов "Van Esch-O'Driscoll syndrome", или VEODS (мы от предложения вежливо отказались, пожалев студентов будущих факультетов, вынужденных зубрить наши непроизносимые фамилии).  Тем не менее, благодаря нашей активности с геном POLA1 теперь ассоциируется два синдрома - XLPDR и VEODS.

В стенах лаборатории продолжаются молекулярные исследования механизмов хронической активации иммунитета.  Хотя данные уже не влазят в шкаф, все 5 лет экспериментов в идеальном порядке, и данные часто перетасовываются во время обсуждения ткани повествования будущей статьи. Ближе к концу года начинает появляться легкое понимание правильного направления.

2020
Эпидемия почти не нарушила темпов работы. К этому времени мы уже имели достаточно данных, чтоб не привлекать пациентов к анализам. Уже несколько лет как созданная XLPDR International Association объединила всех известных пациентов друг с другом, и мы могли контактировать с ними онлайн. Иcпытания в Швейцарии закончились успешно - tofacitinib успокаивал иммунную систему и переносился хорошо. На основе наших лабораторных работ мы наконец смогли подобрать первое специфическое лекарство для купирования вспышек воспаления (JAK Inhibition in a Patient with X-Linked Reticulate Pigmentary Disorder).

***
Конечно, для больных это не конец пути - но начало мы им проложили. Дальше биологи вряд ли могут вмешиваться - вопрос оптимизации лечения переходит к медикам, и моя компетенция на этом заканчивается. Чтоб передать весь багаж накопленых знаний, мы пишем первый обзор болезней XLPDR и VEODS - и вот он выходит в свет, финализируя 5 лет исследований в одной маленькой лаборатории в центре Техаса. "Immune Dysfunction in Mendelian Disorders of POLA1 Deficiency" - наш прощальный гудок пациентам в их нелегкой борьбе за жизнь, паспорт для врачей, с которыми им предстоит работать в будущем.  Нам же время возвращатся назад, в начало пути, ведь нас ждут новые неисследованные болезни.
 

VAN ESCH-O'DRISCOLL SYNDROME (VEODS)

Принимай мир новый синдром!
VAN ESCH-O'DRISCOLL SYNDROME (VEODS)
Новый синдром VEODS зарегистрирован на основе нашей с коллегами работы, где один из пяти (20%!) пациентов был полностью мой – найден, обследован, описан - я даже по форс-мажору к нему в соседний город на машине ездил (за кровушкой). Вот кстати та работа - https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(19)30102-8

Это мой второй синдром – пока только у пяти пациентов по всему миру, но мы только начали! Кстати, когда делили имена на название, мы с начальником скромно отказался, а нескромные европейцы и не настаивали!

Вакцины против коронавируса: перспективы

Пандемия коронавируса всколыхнула научное сообщество. Все новые и новые научные статьи и пресс-релизы из разных уголков планеты выходят ежедневно, и достаточно сложно быть в курсе актуальных тенденций в сфере изучения биологии коронавирусов, разработке тест-систем и вакцин против COVID-19. Поэтому бывает полезно читать краткие научно-популярные обзоры людей, пристально следящих за тем, что происходит в этой области.
Наш сегодняшний материал — адаптированный перевод поста Дерека Лоу (Derek Lowe), медицинского химика с огромным опытом, ведущего блог In the Pipeline («В разработке») - https://biomolecula.ru/articles/vaktsiny-protiv-koronavirusa-perspektivy



Пришло время еще раз поговорить о вакцинах против коронавируса, поскольку появились новости на этом фронте. От компаний GSK и Sanofi, двух наиболее опытных и крупных организаций в этой области, пришло известие о сотрудничестве в разработке вакцины. Sanofi готова предоставить спайк-белок (белок «шипа» коронавируса), а GSK — адъювант (подробнее об этом ниже). В пресс-релизе говорится, что уже в конце этого года они планируют провести испытания вакцины на людях, а во второй половине 2021 года подготовить все необходимые регуляторные документы для одобрения препарата. Со своей стороны, компания Pfizer объявила, что они ускоряют совместные с BioNTech разработки и, возможно, начнут испытания вакцины на людях уже в августе. В таком случае сроки возможного одобрения их продукта будут аналогичными.

«Но это только в следующем году!» — такова реакция многих, кто надеется на вакцину как можно скорее, и их можно понять. Это будет абсолютно беспрецедентная скорость разработки, намного превышающая нынешний рекорд, установленный вакциной против вируса Эбола, на которую ушло около пяти лет. Стандартные же сроки разработки продукта такого рода — десять лет и более. Не забывайте об этом, глядя на еще одну новость от Johnson&Johnson. Они представили еще более агрессивный график разработки собственной вакцины. Объявив, что у них есть кандидатный продукт, они запланировали первые испытания на людях в сентябре. Данные получат к декабрю, а в январе 2021 года первые партии вакцины будут готовы для подачи на получение разрешения на экстренное использование (Emergency Use Authorization, EUA — специальный регуляторный путь на случай экстренных ситуаций) в FDA. Это — заявка на мировой рекорд как в научном, так и в регуляторном плане...

https://biomolecula.ru/articles/vaktsiny-protiv-koronavirusa-perspektivy